Johnny poznał Vanessę, piosenkarkę znaną m.in. z hitu "Joe le taxi", w 1994 roku. Wtedy między nimi co prawda nie zaiskrzyło jeszcze, ale cztery lata później przy kolejnym spotkaniu w Paryżu oboje poczuli między sobą chemię. I tak to się zaczęło.
Para dorobiła się dwójki dzieci: 12-letniej Lili-Rose i 10-letniego Jacka. Vanessa dla swojego ukochanego zrezygnowała z kariery i zajęła się wychowaniem dzieci. Za to Johnny w tym czasie stał się jednym z najbardziej znanych aktorów, a jego rola w "Piratach z Karaibów" uczyniła go bajecznie bogatym.
Para jednak nie wytrzymała próby czasu i oficjalnie się w zgodzie rozstała. Media podają, że Depp związał się już z młodą aktorką Amber Heard (26 l.).