20 maja – Międzynarodowy Dzień Badań Klinicznych

Pierwsze udokumentowane badanie kliniczne przeprowadził szkocki lekarz James Lind w roku 1747 na pokładzie brytyjskiego statku HMS „Salisbury”. Badanie dotyczyło marynarzy chorujących na szkorbut, który był zmorą podczas długich rejsów morskich. Dziś wiemy, że przyczyną choroby był brak witaminy C w diecie marynarzy. I rzeczywiście, u marynarzy, którym dr Lind podawał owoce cytrusowe, szkorbut nie wystąpił. Badania kliniczne to podawanie niewielkim grupom pacjentów ochotników leków. Mają kilka faz i trwają kilka lat. To jedyny sposób, aby pracować nad coraz skuteczniejszymi i bezpieczniejszymi metodami zapobiegania i leczenia chorób (przede wszystkim nowymi lekami) oraz udostępnić je pacjentom. Średni czas rozwoju leku, od nadania kodu nowej cząsteczki do udostępnienia leku pacjentom, to kilkanaście lat! Badaniom prowadzonym w laboratoriach poddawane są tysiące substancji, ale średnio tylko jedna na kilka tysięcy pomyślnie przechodzi całą ścieżkę badań i staje się lekiem dopuszczonym do stosowania u ludzi. Prowadzenie badań klinicznych jest niezwykle ważne dla społeczeństwa – chodzi o wprowadzanie nowych, a także skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii. Badania kliniczne stwarzają możliwość skorzystania z nowoczesnych terapii w przypadku kiedy nie ma jeszcze dostępnego i zarejestrowanego żadnego skutecznego leczenia. Wtedy udział w badaniach klinicznych przedłuża życie wielu chorym.

Jak wyglądają badania kliniczne

Proces ten obejmuje wiele etapów: badania podstawowe, badania u zwierząt (toksykologiczne i na zwierzęcych modelach danej choroby), i wreszcie badania kliniczne z udziałem ludzi cierpiących na daną chorobę, ale nierzadko także zdrowych.

Fazy badań klinicznych:

• Faza I

Bada ewentualną toksyczność leku, jego dawkę minimalną i maksymalną oraz wszelkie jego cechy farmakologiczne (np. jak substancja wydala się z organizmu, jak długo działa). Badania tej fazy prowadzone są wyłącznie na ochotnikach, zwykle zdrowych, ale czasem także u chorujących na określoną chorobę.

• Faza II

Bada działanie leku w danej chorobie i zwykle doprecyzowuje dawki leku. Ta część badań prowadzona jest na małej grupie chorych (kilkadziesiąt do kilkuset osób).

• Faza III

Bada skuteczność i bezpieczeństwo leku w danej chorobie na dużej populacji chorych (kilkaset lub nawet kilka tysięcy osób). Weryfikuje się także, jak nowy lek wypada w porównaniu z lekami dotychczas stosowanymi.

• Faza IV

Bada lek już po dopuszczeniu na rynek. Faza ta określa czy lek jest bezpieczny dla wszystkich grup chorych. Prowadzona jest też weryfikacja wyników skuteczności uzyskanych w poprzednich etapach.

Badania niekomercyjne

Bardzo istotne dla pacjentów są też badania kliniczne niekomercyjne. Prowadzą je podmioty, które nie zajmują się wytwarzaniem ani sprzedażą leków. Do grona takich podmiotów zaliczają się uczelnie medyczne, instytuty naukowe, inne  podmioty lecznicze, a także grupy samych lekarzy (badaczy) lub towarzystwa lekarskie. Zwykle celem takich badań nie jest wprowadzenie nowego leku na rynek – prowadzi się je z lekami już dostępnymi. Badania niekomercyjne skupiają się na analizie skuteczności tych leków w stosunku do różnych grup pacjentów (np. w pediatrii), w innym dawkowaniu bądź w innych wskazaniach (chorobach) niż te, dla których lek jest oficjalnie wskazany.

Walka z pandemią to wyścig z czasem

Jak bardzo istotne są badania kliniczne, pokazują dziś poszukiwania skutecznego leku na COVID-19 i szczepionki chroniącej przed koronawirusem SARS-CoV-2. Na wyniki tych badań cały świat czeka z zapartym tchem. Zwłaszcza że w tym przypadku jeszcze bardziej niż kiedykolwiek istotny jest czas. W prace w tym kierunku zaangażowane są między międzynarodowe, innowacyjne firmy farmaceutyczne działające m.in. w Polsce i skupione w związku „INFARMA” oraz inne polskie ośrodki naukowe.

Prace nad lekami i szczepionkami prowadzą duże firmy farmaceutyczne, mniejsze spółki biotechnologiczne, ośrodki akademickie i organizacje non profit. Łączą siły m.in. w(IMI) – to inicjatywa Komisji Europejskiej i Europejskiej Federacji Przemysłu i Stowarzyszeń Farmaceutycznych (EFPIA). W ostatnim konkursie przeznaczono 72 mln euro na projekty z zakresu diagnostyki leczenia w celu opanowania pandemii, czy Therapeutics Accelerator, zainicjowanej przez Fundację Billa i Melindy Gatesów. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zbiera informacje z całego świata na temat badań (trwających i projektowanych) nad szczepionkami na COVID-19, a także dane na temat badań nad lekami – zarówno istniejącymi, jak i nowymi. Zatwierdzono już do badań klinicznych z udziałem pacjentów 7 szczepionek – to efekt prac zespołów z Chin, Anglii, USA oraz grupy amerykańsko-europejskiej.

POSZUKIWANIE SKUTECZNEGO LEKU

Część firm farmaceutycznych i naukowców skupiła się na badaniu nowych cząsteczek. Niektóre firmy, m.in. Bayer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline (GSK) czy Novartis, analizują zasoby w swoich bankach cząsteczek i projektach, które można byłoby wykorzystać do opracowania szczepionki oraz metody i sposobu leczenia COVID-19. Wiele ośrodków naukowych we współpracy z innowacyjnymi firmami farmaceutycznymi analizują możliwości rozszerzenia wskazań zarejestrowanych już leków o nowe rozszerzenie leczenia w zakresie COVID. To terapie opracowane z myślą o innych chorobach czy zakażeniach –np. wleczeniu HIV, HCV (wirus wywołujący wirusowe zapalenie wątroby typu C), malarii czy stwardnienia rozsianego. Oprócz inicjatyw w Unii Europejskiej w Polsce można wskazać Agencję Badań Medycznych, która wspiera finansowo projekty w zakresie poszukiwania nowych sposobów leczenia i badania skierowane do pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zakażeń i powikłań SARS-CoV-2. Zaś badania nad terapią stosowaną wcześniej w reumatologii i hematologii prowadzi zespół prof. Krzysztofa Tomaszewicza w Katedrze i Klinice Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Swoje badania realizują także innowacyjne firmy farmaceutyczne, np. zespół badawczy AstraZeneca sprawdza skuteczność jednego z leków onkologicznych w terapii pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc, wywołanym przez COVID-19. Ponadto AstraZeneca pracuje nad identyfikacją przeciwciał, które mogłyby zostać wykorzystane do zwalczania koronawirusa. Firma Takeda zainicjowała rozwój terapii opartej na osoczu (TAK-888), która w niedalekiej przyszłości może być lekiem dla pacjentów z COVID-19 i zapobiegać zakażeniom personelu medycznego, czyli pierwszej linii. TAK-888 pozyskiwana jest z osocza osób, które wyzdrowiały z COVID-19, a ich krew zawiera przeciwciała mogące zwalczać wirusa. Roche zaś rozpoczął badanie kliniczne leku wykorzystywanego dotąd m.in. w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u hospitalizowanych pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19.

BADANIA KLINICZNE SZCZEPIONEK

Na całym świecie trwa przynajmniej kilkaset projektów badawczych mających na celu opracowanie szczepionki na COVID-19. Niektóre preparaty są już badane. Przykładem może być szczepionka będąca owocem współpracy firm Pfizer i BioNTech. Firmy szacują, że istnieje możliwość dostarczenia  wek szczepionek do końca 2020 r. GlaxoSmithKline (GSK), razem z pięcioma firmami partnerskimi i grupami badawczymi na całym świecie, również pracuje nad szczepionką. Dzięki udostępnieniu przez GSK technologii adiuwantowej (adiuwant ma na celu wzmocnienie odpowiedzi układu odpornościowego organizmu, którą wywołuje szczepionka) możliwe będzie zwiększenie liczby wytwarzanych dawek szczepionki. Z tej oferty skorzystało Sanofi Pasteur, które ma już doświadczenie w produkcji szczepionek, m.in. przeciw wirusowi SARS. To tylko kilka przykładów. Zwykle okres opracowywania szczepionki wynosi od 12 do 15 lat. Jednak firmy zajmujące się odkrywaniem i produkcją szczepionek mają głęboką wiedzę naukową zdobytą przez dziesięciolecia doświadczeń z podobnymi wirusami –MERS, SARS, grypa, HIV czy wirusowe zapalenie wątroby typu C. Ta unikalna wiedza znacznie zwiększa prawdopodobieństwo sukcesu w opracowaniu skutecznej szczepionki. Możemy więc mieć nadzieję, że już w przyszłym roku będziemy mogli zostać zaszczepieni. A to sprawi, że zapomnimy o pandemii i wrócimy do normalnego życia, zapominając o strachu przed groźnym wirusem.

Szybsze procedury dla badań nad lekami i szczepionkami na COVID-19

Badanie kliniczne przeprowadza się uwzględniając, że prawa, bezpieczeństwo, zdrowie i dobro ich uczestników są nadrzędne w stosunku do interesu nauki oraz społeczeństwa. Na straży przestrzegania reguł Dobrej Praktyki Klinicznej stoją odpowiednie instytucje. Odpowiadają one tak za dopuszczanie nowych leków, jak i nadzorem nad badaniami klinicznymi. W Unii Europejskiej są nimi  wyznaczone organy poszczególnych państw członkowskich (w Polsce Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Preparatów Biobójczych), zaś na poziomie unijnym jest to Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA). W Stanach Zjednoczonych rolę takiego organu pełni Komisja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA). Wszystkie te organy mają prawo prowadzić szeroko zakrojone inspekcje w ośrodkach badawczych. Jednak w sytuacji pandemii, nie rezygnując z troski o uczestników badań, Europejska Agencja Leków (EMA) postanowiła przyspieszyć procedury regulacyjne tak, aby wydawanie decyzji na dopuszczenie do obrotu bezpiecznych i skutecznych szczepionek oraz leków wskazanych w leczeniu COVID-19, było zapewnione tak szybko, jak to możliwe. Przyspieszenie może się odbyć jedynie wtedy, gdy uda się jednocześnie zapewnić rzetelne dowody naukowe dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i jakości leków czy szczepionek.

Rozmowa z prof. Krzysztofem Tomasiewiczem, kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego numer 1 w Lublinie.

Lek pomaga pacjentom z COVID-19 uniknąć respiratora

– W Klinice Chorób Zakaźnych, którą pan profesor kieruje, została wdrożona terapia eksperymentalna dla osób chorujących na COVID-19. Na czym ona polega?

– Tak, niektórym chorym z COVID-19 podajemy lek poza wskazaniem rejestracyjnym. W przypadku COVID-19 większość terapii to terapie eksperymentalne. Leków przypisanych do leczenia tej choroby de facto nie ma. To całkowicie nowa choroba.

– Co to jest za terapia?

– W leczeniu COVID-19 stosujemy chlorochinę (znaną jako lek przeciwmalaryczny), która ma już wskazanie jako lek wspomagający leczenie COVID-19. Mamy lek z zakażenia HIV lopinawir + rytonawir, który przez analogię ma leczyć także COVID, bo działa przeciwko jednemu z białek – proteazie. To też jest terapia eksperymentalna. I wreszcie mamy trzeci lek, o którym jest najgłośniej – tocilizumab, który jest stosowany u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Był także stosowany jako terapia eksperymentalna u pacjentów z chorobą Castlemana i u pacjentów po terapii CAR-T – to ostatnie osiągnięcie w hematologii, gdzie podaje się limfocyty wcześniej pobrane od pacjenta i uczulone, by działały przeciw komórkom nowotworowym. W tej terapii jako powikłanie pojawiała się burza cytokinowa (cytokiny to białka, które wywołują reakcję zapalną –przyp. red.). A ponieważ wiemy, że te najcięższe przebiegi COVID-19 to także burza cytokinowa, dlatego zdecydowaliśmy się podać lek, który mógłby wyłączyć działanie cytokin.

– Kto dostaje ten lek?

– Pacjenci, u których dopiero nadciąga burza cytokinowa, więc COVID-19 nie może być u nich za bardzo zaawansowany. Gdy stan pacjenta pogarsza się klinicznie, są zaburzenia oddychania, zwiększają się poziomy markerów zapalnych i w tym momencie zadziałamy tym lekiem, to przerywamy łańcuch, po którym chory zmierza ku złemu końcowi.

– Ilu pacjentów już otrzymało terapię?

– Siedmiu. W przypadku sześciu pacjentów efekty mieliśmy bardzo dobre, tzn. uniknięcie respiratora i po tygodniu normalizacja wyników badań, ale już po dobie–dwóch widzieliśmy poprawę kliniczną. Niestety, siódma pacjentka trafiła do nas w bardzo zaawansowanej fazie choroby i podanie leku miało miejsce trochę zbyt późno, a poza tym przyjmowała ona z powodu innej choroby leki sterydowe. I dlatego efekt nie był dobry, jest ona obecnie pod respiratorem.

– Czy inne ośrodki korzystają już z waszych doświadczeń?

– Tak, inne ośrodki także już ten lek podają. My, w ramach Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, zebraliśmy te doświadczenia z kilku ośrodków. Tydzień temu został nawet złożony artykuł na ten temat do jednego z prestiżowych czasopism światowych.

– Czy stosowanie terapii eksperymentalnej jest obwarowane wieloma procedurami?

– Zanim się terapię eksperymentalną rozpocznie, trzeba złożyć wniosek do komisji bioetycznej (niezależna instytucja opiniująca i kontrolująca projekty badań klinicznych – przyp. red.). Taki wniosek zawiera opis terapii, uzasadnienie, informację, jeśli są już jakiekolwiek dane z literatury. Przedstawiliśmy formularz świadomej zgody dla pacjenta – pacjent musi zostać poinformowany, że taka terapia zostanie u niego zastosowana i musi na to wyrazić zgodę. Zgodę komisji otrzymaliśmy w ekspresowym tempie, bo w ciągu kilku dni.

– Czy prowadzicie także inne terapie eksperymentalne w związku z COVID-19?

– Tak, mamy zgodę na osoczoterapię, czyli podawanie chorym osocza ozdrowieńców. Podaliśmy je jako pierwsi w Polsce. To jest preparat, który musi być podany w odpowiednich warunkach i również w fazie narastania objawów choroby. Chociaż mamy doniesienia z Chin, że zadziałał także u osoby będącej już pod respiratorem. Nie mamy jeszcze pewnych ani dobrej jakości dowodów naukowych, bo trudno je zdobyć w trakcie pandemii.

Bogna Cichowska-Duma, Dyrektor Generalny INFARMA: Kryzys zdrowotny to lekcja innowacyjności

– Bieżący kryzys zdrowotny to niesamowita lekcja z innowacyjności. To czas pełnej mobilizacji międzynarodowych firm farmaceutycznych i środowisk naukowych, które poszukują leczenia i szczepień przeciwko koronawirusowi. To również czas współpracy podmiotów, które dotychczas ze sobą konkurowały. Dzięki unikalnemu know-how firm farmaceutycznych, które prowadziły już wcześniej prace m.in. nad szczepieniami na wirusy, takie jak SARS, MERS czy EBOLA, dziś możliwe jest przyspieszenie badań nad terapią COVID-19 i szczepionkami. Wierzymy, że to właśnie innowacja pozwoli na poradzenie sobie z globalnym kryzysem zdrowotnym.

i